定义

• 肝性脑病是急慢性肝衰竭、肝硬化和（或）门体分流引起的以代谢紊乱为基础的神经精神异常，可按基础肝脏疾病、严重程度、持续时间、诱因分类分级
• 按基础疾病分为A型（急性肝衰竭基础）、B型（门体分流所致，无明显基础肝病）、C型（肝硬化基础，伴或不伴门体分流）
• 按症状持续时间分为发作型、复发型（间隔≤6个月复发）、持续型（行为改变持续存在，伴显性肝性脑病间断发作）
• 按有无诱因分为诱发性、自发性
• 按严重程度分为显性肝性脑病（OHE）和隐匿性肝性脑病（CHE）
• CHE包含轻微肝性脑病（MHE）和West-Haven分级1级肝性脑病，无定向力障碍、扑翼样震颤，存在神经心理学和（或）神经生理学异常，可无明显症状，或仅出现轻微认知障碍、欣快或焦虑、注意力和计算能力下降，部分可有轻度睡眠障碍
• West-Haven分级0级无神经精神异常，MHE属于0级中神经心理学测试异常的类型；1级存在轻微认知、情绪、注意力异常，扑翼样震颤多为阴性；2~4级为OHE，存在定向力障碍、扑翼样震颤、意识障碍等表现
• 1级肝性脑病中扑翼样震颤阳性者属于OHE

流行病学

• 肝硬化患者CHE患病率较高，与肝功能损害程度密切相关
• 国外报道肝硬化患者MHE和（或）CHE患病率为23%~85%
• 国内调查显示以数字连接试验-A、数字符号试验均异常为标准，肝硬化住院患者MHE患病率39.9%，Child-Pugh A、B、C级患者患病率分别为24.8%、39.4%、56.1%
• 国内最新研究以肝性脑病心理学评分、斯特鲁普测试均异常为标准，肝硬化患者CHE患病率50.4%，Child-Pugh A、B、C级患者患病率分别为42.9%、55.3%、64.7%

病因、诱因与发病机制

• CHE的基础疾病与OHE类似，可发生于急慢性肝衰竭、肝硬化或门体分流基础上
• 常见诱因包括消化道出血、感染、电解质紊乱、手术、便秘、使用镇静剂和阿片类镇痛药等
• Child-Pugh评分是CHE发生的独立危险因素，MELD评分＞20分、既往OHE发作史是CHE发生的预测因子，高龄、腹水、胃食管静脉曲张患者CHE患病率升高
• 质子泵抑制剂可能增加CHE发生风险，我国相关研究数据有限，需进一步明确长期使用的影响
• CHE为多重因素共同作用导致，发病机制复杂，氨中毒是最重要的发病机制
  • 慢性肝病患者氨生成、吸收增加，肝脏解毒能力下降
  • 门体分流使氨直接进入体循环
  • 炎症介质升高导致血脑屏障通透性增加，中枢对氨敏感性升高
• 其他参与因素
  • 炎症损伤、氨基酸代谢失衡、假性/抑制性神经递质增加
  • 肠道微生态紊乱、铊/锰等重金属中毒

疾病危害

• 增加意外伤害风险，降低生活质量
  • 视觉感知、判断决策、反应能力下降，驾驶、高空作业、精细操作能力受损，交通违章、事故发生率升高
  • 平衡能力差，跌倒、骨折风险升高，1年内跌倒概率达52%
  • 健康相关生活质量下降，主要影响活动、情绪功能维度
  • 失业、住院、护理需求增加，加重家庭与社会负担
• 与肝硬化不良预后相关
  • 易进展为显性肝性脑病（OHE），1年OHE发生率为33.8%
  • 增加腹水、胃食管静脉曲张破裂出血、门静脉血栓等并发症发生风险
  • 是肝硬化患者死亡的独立危险因素，5年累积病死率为50.5%，显著高于非CHE患者

筛查与诊断

• 筛查人群
  • 肝硬化确诊患者常规开展筛查
  • 重点筛查人群：从事驾驶、高空作业等高危职业者；自觉反应迟钝、工作困难、健忘、睡眠障碍者；被家属/同事发现工作能力下降、情绪不稳定者
• 核心诊断方法
  • 主要依靠神经心理学/神经生理学测试，诊断需结合年龄、地域、教育程度、种族校正结果
  • 首选肝性脑病心理学评分（PHES）：包含NCT-A、NCT-B、数字符号试验、轨迹描绘试验、系列打点试验5个项目，Z值＜-4分可诊断，灵敏度和特异度高，需专业人员操作，耗时20~30分钟
  • Stroop测试用于筛查：计算正确完成测试总时间，≥187s为阳性，灵敏度高、操作简便，可通过智能设备完成，特异度低，不适用于红绿色盲患者
• 其他可选检测方法
  • 神经心理学测试：动物命名试验、控制抑制试验、临界闪烁频率测试、连续反应时间测试、可重复性成套神经心理状态测验，我国临床应用经验少，局限性较大
  • 神经生理学测试：脑电图、诱发电位，灵敏度和特异度低，仅用于研究及鉴别诊断
• 辅助检查价值
  • 常规CT、MRI对CHE诊断无价值，可用于排除脑血管疾病、颅内占位、颅内出血等中枢器质性病变
  • 血氨升高与CHE有一定相关性，但不能作为确诊依据，检测需规范采样、转运、检测流程
  • 血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸比例降低与CHE相关，检测难度大，临床诊断价值低

鉴别诊断

• 需排除其他引起认知功能障碍的疾病
  • 感染、低钠血症、维生素B1/维生素B12/叶酸缺乏
  • 酒精性脑病、血管性脑白质病、胰性脑病、神经退行性疾病
  • 毒物/药物相关神经损伤、戒断综合征、精神疾病
  • 尿毒症脑病、血糖异常、甲状腺功能异常、尿素循环障碍等代谢内分泌紊乱
  • 慢性感染/自身免疫性神经病变、睡眠呼吸暂停综合征、颅内出血
• 高龄、合并代谢/心脑血管疾病、多药合用、合并代谢相关脂肪性肝病患者诊断需更审慎，乳果糖/利福昔明治疗效果不佳时需重新排查其他病因
• 诊断提示：乳果糖或利福昔明治疗有效对CHE诊断有提示作用，疗效不佳需排查其他疾病
• 病史采集：需详细全面询问病史，为鉴别诊断提供线索
• 辅助检查
  • 实验室检查：可选择血常规、炎症标志物、血糖、电解质、促甲状腺激素、血液酒精浓度、精神类药物筛查，排除感染、代谢因素、药物导致的脑病
  • 影像学检查：怀疑中枢神经系统器质性病变或颅内出血患者，建议行头颅CT或MRI检查
  • 其他检查：必要时行脑脊液穿刺排除脑膜炎、脑炎；行脑电图检查排除癫痫

治疗原则

• 总体要求：CHE一经诊断需积极干预，治疗原发疾病、祛除诱因是治疗基础
• 治疗目标：提高患者健康相关生活质量（HRQL），预防显性肝性脑病（OHE）发生，降低OHE住院频次
• 基础疾病管理：乙肝、丙肝患者行抗病毒治疗，酒精性肝病患者戒酒，失代偿期肝硬化患者规范防治并发症，降低CHE发生风险
• 诱因控制
  • 疑似感染者积极查找感染源并行抗感染治疗
  • 控制消化道出血并清除胃肠道积血
  • 便秘患者及时通便
  • 规范使用利尿剂和镇静安眠药物，肝病患者慎用苯二氮䓬类镇静剂、阿片类镇痛药
  • 纠正电解质紊乱，避免输注库存血
  • 肝病患者使用质子泵抑制剂（PPI）需权衡利弊，控制剂量和疗程

营养支持治疗

• 营养支持原则：充分补充能量和蛋白质可改善HRQL，不增加OHE发生风险，无需额外限制蛋白质摄入
• 营养供给方案
  • 能量：25~35kcal·kg⁻¹·d⁻¹
  • 蛋白质：1.0~1.5g·kg⁻¹·d⁻¹，可选择膳食补充剂、蛋白粉、肉类、乳制品、植物蛋白等来源
• 进食方式：避免长时间禁食，每日能量和营养分4~6次小餐摄入，提倡夜间加餐，适当补充膳食纤维、维生素、微量元素
• 营养管理模式：建议由消化内科、肝病、营养、护理学科组成多学科团队，提供个体化营养指导、制定营养处方并定期随访
• 其他营养相关治疗
  • 白蛋白：输注白蛋白可改善CHE患者认知测试结果和HRQL，降低OHE发生率及严重程度，但国内大剂量输注经验不足，需斟酌性价比
  • 支链氨基酸（BCAA）：可改善氨代谢，用于复发型、持续型肝性脑病辅助治疗，长期用于CHE的疗效和性价比尚待研究

药物治疗

• 一线治疗药物
  • 乳果糖
    • 作用机制：降低肠道pH值促进氨转化为铵离子排泄，抑制产氨细菌减少氨生成，导泻促进含氮物质排出
    • 用法用量：口服1530mL/次、23次/日，根据排便情况调整至每日排2~3次软便；无法口服者可保留灌肠
    • 注意事项：安全性高，常见不良反应为腹胀、腹痛、恶心，不耐受者可换用其他药物
  • 利福昔明
    • 作用机制：肠道吸收率极低，可广谱抑制肠道细菌生长，减少氨及肠源性毒素生成
    • 用法用量：国内推荐8001200mg/日，分23次口服，低剂量与高剂量疗效相当，安全性及经济性更好
    • 注意事项：胃肠道不良反应少于乳果糖，可根据患者耐受性、经济状况等个体化选择，单药疗效不佳可与乳果糖联合用药
  • 拉克替醇：疗效与乳果糖相当，耐受度更好，初始剂量0.6g/kg分3次餐时服用，调整至每日排2次软便，我国应用经验少
• 其他治疗药物
  • 天冬氨酸鸟氨酸（LOLA）：可降低血氨水平，改善神经心理学测试结果，推荐口服6g/次、3次/日，安全性良好
  • 益生菌：可降低血氨和内毒素水平，改善认知功能，作为辅助治疗手段，无明显不良反应
  • 锌制剂、多元维生素、微量元素：重症肝病、失代偿期肝硬化患者可适当补充，暂不常规推荐用于CHE治疗

预后与慢病管理

• 总体管理要求：将CHE纳入慢病管理，加强健康宣教，规范筛查、治疗，提高HRQL、改善预后
• 宣教与风险防控
  • 对基层医务人员、慢性肝病患者及家属开展宣教，使其了解CHE诱发因素，及时规避和处理诱因
  • 建议CHE患者避免从事驾驶车辆、操作机床、高空作业、精细操作类工作
• 高危人群管理：失代偿期肝硬化、TIPS术后、有OHE发作史的患者，需注意饮食和生活习惯，定期复查肝功能，在医师指导下合理用药，预防CHE及OHE发生

未来研究方向

• 诊断方面：探索适宜中国人群的CHE筛查诊断方法，建立标准化诊断策略
• 预防方面：明确CHE一级预防的必要性和获益人群
• 治疗方面：开展多中心研究明确各类药物在中国人群中应用的适应证、剂量、疗程、安全性及性价比，探索粪菌移植等新治疗手段的价值
• 管理方面：提升医患对CHE的认知，建立“医院-社区-家庭”融合的慢病管理模式